Στη θέση του σημερινού Αγίου Νικολάου βρισκόταν στην Αρχαιότητα η πόλη Λατώ προς Καμάραν , επίνειο της Λατούς προς Ετέραν, η οποία άκμασε στους αρχαϊκούς και κλασικούς χρόνους(ήταν πόλη-κράτος με τα δικά της ιερά και νομίσματα), αλλά και κατά τους ρωμαϊκούς χρόνους.
Η ονομασία της πόλης οφείλεται σε ομώνυμη εκκλησία, μια από τις αρχαιότερες της Κρήτης. Πρόκειται για βυζαντινό κτίσμα με τοιχογραφίες της εικονομαχικής περιόδου(8 ος -9 ος αιώνας). Οι πληροφορίες μας για τον Άγιο Νικόλαο αρχίζουν ουσιαστικά μετά την κατάλυση της Βυζαντινής Αυτοκρατορίας από τους Λατίνους(1204). Πρώτοι κυρίαρχοι της Κρήτης μετά τη διανομή των βυζαντινών εδαφών έγιναν οι Γενοβέζοι. Το 1206 Γενουάτες πειρατές έκτισαν το φρούριο Mirabello (=ωραία θέα), το οποίο έδωσε την ονομασία του στον κόλπο και την επαρχία.
Το φρούριο αυτό πέρασε αργότερα στα χέρια των Βενετών, κάηκε από τους Τούρκους το 1537, ξαναχτίστηκε και κατεδαφίστηκε από τους Τούρκους το 1647. Στα χρόνια της Βενετοκρατίας το λιμάνι του Αγίου Νικολάου αναδείχτηκε σε σημαντικό εμπορικό σταθμό. Όπως όλη η Κρήτη, έτσι και ο Άγιος Νικόλαος πέρασε στην Τουρκική κυριαρχία το 1645.
Τα τελευταία χρόνια της κυριαρχίας των Τούρκων δημιουργήθηκε δίπλα στο Μαντράκι, το σπουδαίο λιμάνι της πόλης, ένας μικρός οικισμός, ο οποίος ονομάστηκε Άγιος Νικόλαος από το μικρό βυζαντινό ναό(7 ος αιώνας) που είναι χτισμένος στη μικρή χερσόνησο του λιμανιού.
Στις Κρητικές επαναστάσεις του περασμένου αιώνα ο Άγιος Νικόλαος έγινε πολλές φορές θέατρο αγώνων και τα μικρά λιμάνια του κόλπου του Μιραμπέλλου χρησιμοποιήθηκαν ως σωτήριες βάσεις ανεφοδιασμού των επαναστατών.